PCOS是育龄女性最常见的内分泌与代谢疾病之一，其典型特征包括高雄激素血症、排卵功能障碍以及多囊卵巢形态，同时常伴有胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢异常。由于病因复杂且异质性强，其发病机制至今未被完全阐明。
卵泡发育过程中，颗粒细胞与卵母细胞紧密协作，维持卵泡结构与功能。谷氨酰胺（Gln）是颗粒细胞能量代谢、抗氧化防御及生物合成的重要底物，其摄取主要依赖高亲和力转运蛋白SLC1A5。已有研究表明，雄激素可促进某些细胞中Gln转运蛋白的表达与摄取，但这一机制在PCOS发病中的作用尚不清楚。高雄激素是否通过调控颗粒细胞的Gln代谢导致卵泡发育障碍，成为亟待解答的关键科学问题。
利用靶向代谢组学分析，研究团队发现高雄PCOS患者颗粒细胞中Gln摄取显著增加，并证实这种Gln摄取与雄激素紧密相关，通过转录组测序筛选鉴定出SLC1A5为关键Gln转运体。体外实验证实，二氢睾酮（DHT）通过雄激素受体激活SLC1A5表达，促进Gln摄取。进一步在在动物实验中，研究团队发现SLC1A5过表达会诱发小鼠出现PCOS样表型和生育力下降；对DHEA诱导的PCOS样小鼠进行GPNA（SLC1A5抑制剂）处理则可显著改善PCOS样小鼠的生殖和代谢功能。
研究团队进一步探究了SLC1A5对颗粒细胞生长和氧化还原稳态的影响，发现SLC1A5过表达可促进细胞增殖，提高GSH/GSSG比值，降低细胞及线粒体活性氧（ROS）水平，并增强糖酵解与氧化磷酸化水平；抑制SLC1A5则导致ROS增加、线粒体损伤及代谢活性下降。通过代谢流实验，发现SLC1A5上调介导的Gln摄取增加可导致细胞内α-KG的累积。给予细胞可渗透的α-KG（DM-αKG）会诱发PCOS样表型和卵泡发育障碍。转录组测序及组蛋白修饰分析显示，α-KG累积可上调组蛋白去乙酰化酶HDAC5表达，降低H3K14和H3K56乙酰化水平，抑制包括CYP19A1在内的激素合成相关基因的转录，促进PCOS发生发展。这一机制在SLC1A5过表达模型、α-KG处理细胞及多种PCOS小鼠模型中均得到验证。
